El Trastorno del Espectro Autista (TEA) se define por el DSM-5 como un trastorno neuroconductual que se manifiesta por un déficit persistente en la interacción social y la comunicación, déficit en el desarrollo, comprensión y mantenimiento de las relaciones, así como comportamientos repetitivos anormales y fijos (1,2), que deben estar presentes en la primera infancia e interferir con la función diaria. Esta condición afecta al 1% de todos los niños (3) y su prevalencia ha ido en aumento en países como Estados Unidos (4).
Si bien se plantea que el aumento de la prevalencia está relacionado con contar con mejores instrumentos de evaluación, también se ha demostrado que una de sus principales causas se debe a la exposición a factores ambientales prenatales que afectan al niño durante el periodo gestacional (5). Estos factores serían los responsables en interrumpir el proceso de desarrollo normal del sistema nervioso central durante la vida intrauterina, interfiriendo en la formación y migración de células, sinapsis y conexión neuronal en el periodo gestacional, con alteración en la función cerebral y, por lo tanto, en los patrones normales de desarrollo (4–7).
Dentro de los factores de riesgo (FR) más comúnmente estudiados se encuentran la edad materna, enfermedad materna previa a la gestación o relacionada con la gestación (ej. diabetes gestacional (DG), preeclampsia, infección materna), el consumo de fármacos, drogas o tabaquismo, el déficit de ácido fólico y la exposición a contaminantes ambientales y pesticidas (3–6,8).
En la actualidad, la evidencia internacional ha intentado determinar la asociación entre estos FR y TEA. Hisle–Gorman y cols. (5), desarrollaron un estudio retrospectivo, identificando FR neonatales, perinatales y prenatales, en 8.760 niños. Entre las afecciones prenatales maternas, se incluyó tanto el diagnóstico por sí solo, como con el tratamiento farmacéutico respectivo, encontrándose que 6 de 10 patologías maternas (infecciones, DG, enfermedad mental, síndrome de ovario poliquístico, fertilidad asistida y epilepsia) no se asociaron con TEA por sí mismas, pero si hubo asociación cuando la madre recibía tratamiento.
Por otra parte, Lyall y cols. (9) evaluaron la asociación entre complicaciones del embarazo y obstétricas en 793 niños con TEA de una cohorte de 66.445 embarazos del estudio “Nurses' Health Study II” (cohorte prospectiva con aplicación de cuestionarios bienales desde 1989), y encontraron que sólo la DG se asoció con un riesgo significativamente mayor de desarrollo de TEA (sin especificar el uso de tratamiento).
Una revisión sistemática realizada por Hertz-Picciotto y cols. (6), analizó FR prenatales específicos: contaminantes ambientales, consumo de vitaminas, hierro y ácido fólico prenatal, tabaquismo materno, condiciones médicas, consumo de fármacos, y el diagnóstico de preeclampsia, DG e infecciones maternas durante el embarazo. Los autores reportaron que hubo asociaciones consistentes entre los estudios analizados con la contaminación ambiental, intervalo entre embarazos menor a 12 meses, déficit de ácido fólico, fármacos, preeclampsia e infección materna. Respecto al tabaquismo materno se reportó que los estudios incluidos presentaban sesgos o ausencia de ajuste por factores de confusión importantes (10,11).
Dentro de los FR perinatales, más específicamente los relacionados con el recién nacido, se le ha dado una especial atención a las semanas gestación y al peso de nacimiento, entre otros (12–14). Un estudio realizado en Suecia (13) en pares de gemelos, demostró que el gemelo con menor peso de nacimiento tenía más probabilidades de desarrollar TEA, es decir, hubo una reducción del 13% en el riesgo de desarrollar TEA por cada 100 gr de aumento en el peso al nacer. Este estudio fue pionero en reportar y concluir que no solo los factores genéticos eran relevantes para esta condición. En esta misma línea, recientemente, se ha descrito que los factores genéticos representan sólo una pequeña fracción de los casos de TEA, lo que ha sugerido que las exposiciones ambientales tempranas contribuyen de mayor forma a su aparición (15).. Un estudio realizado en gemelos y mellizos encontró que los FR ambientales explicaron aproximadamente el 55% del TEA, donde los factores genéticos tuvieron una magnitud sustancialmente menor (16).
En Chile no existe un registro exacto del diagnóstico de TEA, no obstante según la Encuesta Nacional de Discapacidad del año 2004, uno de cada mil chilenos presentaba discapacidad por trastornos severos de la comunicación, por otro lado, la literatura nacional se ha centrado principalmente en la mejora de la sospecha diagnóstica, presencia de comorbilidades y aproximaciones terapéuticas, sin estudiar las exposiciones y FR presentes en el período prenatal que podría brindar una oportunidad para realizar educación y prevención en esta etapa de la vida del niño, así como conocer la prevalencia de estos FR que sirva de base para futuros estudios comparativos. El objetivo principal de esta investigación fue estimar la prevalencia de FR ambientales prenatales en niños con TEA que se controlan en el Hospital de niños Roberto del Río y compararla con lo reportado en otros estudios internacionales.
Pacientes y Método
Participantes y reclutamiento
El diseño de estudio corresponde a un estudio transversal descriptivo. La población de estudio fueron todos los pacientes que se encontraban en control y tratamiento por TEA en Hospital Roberto del Rio durante el año 2017 y que tuvieran hasta 8 años 11 meses al momento del comienzo del estudio (N=147). A partir de esta población se estimó el tamaño muestral considerando la prevalencia del factor de exposición de consumo de tabaco durante el embarazo de un 11% reportado por Kalkbrenner y cols. (20), un nivel de confianza del 95% y un error muestral de 5%, obteniéndose un tamaño muestral de 75 pacientes. El muestreo se realizó de forma no probabilística.
El listado de pacientes se obtuvo de las bases de datos de pacientes en control por TEA (N=147), a partir del cual se obtuvo los datos para contactar a los padres o tutores de los niños y citarlos a control. Durante el tiempo de espera a la atención de control del niño, se invitó a los padres o tutores a participar del estudio. Mediante el consentimiento informado se informó a éstos sobre los objetivos del estudio y sus actividades, y quienes aceptaron participar de forma voluntaria firmaron dicho consentimiento. El protocolo de esta investigación fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Servicio de Salud Metropolitano Norte.
Procedimientos y variables
A los padres o tutores legales de niños con diagnóstico de TEA que aceptaron participar, se les realizó una encuesta ampliamente utilizada en España, denominada Hoja verde durante el embarazo y lactancia materna, la cual fue creada y validada por la Unidad de Salud Medioambiental Pediátrica de Murcia en el año 2012 (21). Tanto el reclutamiento como la aplicación de encuesta se realizó en un periodo de 6 meses y estuvo a cargo de un profesional capacitado para esta actividad.
La encuesta consta de 38 preguntas, la primera sección contiene preguntas generales para caracterizar a los participantes y sus padres, y a continuación se presentan preguntas sobre exposición materna a medicamentos, enfermedades en el embarazo, y sobre la exposición ocupacional, a tabaco, drogas y alcohol materno y paterno. La mayor parte de las preguntas fueron cerradas (con respuestas tipo alternativa), no obstante, algunas preguntas son de respuesta abierta para no inducir a categorizar las respuestas por parte de los encuestados (ej, número de cigarrillos/día). Las respuestas obtenidas se digitaron en EpiData Software para la construcción de la base de datos.
Análisis estadístico
En primer lugar, se realizó un análisis exploratorio de la base de datos en busca de datos anómalos o mal digitados y observaciones duplicadas. Posteriormente, se procedió a realizar el análisis descriptivo de las variables estudiadas, tanto para caracterizar los sujetos de estudio como para determinar la prevalencia de FR estudiados. El reporte se realiza principalmente con medidas de frecuencia absoluta y relativa para las variables categóricas y mediana y valores mínimos y máximos para las variables cuantitativas. El análisis se realizó utilizando el software Stata SE 13.0.
Resultados
Se aplicaron 76 encuestas a los padres de niños con diagnóstico de TEA que aceptaron participar en el estudio (23 padres no aceptaron participar y 48 no lograron ser contactados).
La tabla 1 muestra las características de los niños y antecedentes de los padres. Entre los niños participantes predominó el sexo masculino, con una mediana de edad de 5,4 años. La mayoría puede hablar sin dificultad. Una pequeña fracción de los participantes tenía diagnóstico de alguna enfermedad crónica (28%) siendo las más reportadas el asma bronquial y alergias alimentarias diversas. Los padres, en general, fueron personas jóvenes (≈30 años) con una mediana de 2 hijos y una baja frecuencia de abortos previos (24%). La mayoría de las madres tenían entre 9 a 12 años de educación (60%) y más de 12 años de educación (24%).
La prevalencia de enfermedades crónicas previas entre los padres fue baja, así como también las enfermedades en embarazos previos reportados por las madres (12%). En este último grupo las más reportadas fueron la DG y la preeclampsia.
En relación a los antecedentes del embarazo y perinatales de los niños participantes (tabla 2), se observó que en general los embarazos no fueron programados, sin embargo, la mayoría fue controlado (97%) y un tercio de los embarazos fueron de alto riesgo (36%). Poco menos de la mitad (43%) de las madres presentaron enfermedades durante el embarazo de su hijo con TEA, siendo las más frecuentes: preeclampsia, diabetes DG, placenta previa y problemas a la tiroides. Una pequeña fracción tuvo que ser hospitalizada durante el embarazo (26%), con un corto período de estadía. Un alto porcentaje consumió algún tipo de fármacos durante el embarazo (59%), los fármacos más consumidos fueron el sulfato ferroso, calcio y suplementos vitamínicos, no obstante, también se reportó el consumo de metformina, levotiroxina y paracetamol, relacionados principalmente con las enfermedades diagnosticadas en el embarazo. En relación a los antecedentes del nacimiento del niño, la mediana de edad gestacional fue de 39 semanas (min-máx.: 22-41), una pequeña fracción tuvo un nacimiento prematuro (12%), la mediana del peso de nacimiento fue de 3276 g y la mediana de la talla fue de 50 cms.
La exposición ambiental en el hogar y tipo de vivienda durante el embarazo se muestran en la tabla 3. En general, la mayoría de los niños perteneció al área norte (95%) y vivían en casa o departamento (71% y 24%, respectivamente). Las paredes de la vivienda fueron principalmente de cemento (25%) o estaban pintadas (39%) y el suelo principalmente era de cerámica (49%) o madera (28%). La cuarta parte de las madres utilizó insecticidas durante el embarazo, siendo lo más frecuente el uso de aerosoles. La mayoría de los participantes tuvo acceso al agua potable durante el embarazo, no obstante, llama la atención la pequeña fracción que utiliza agua de pozo.
La tabla 4 muestra el reporte de antecedentes de exposición ocupacional de los padres. En relación a la exposición materna, un cuarto de las madres reconoció haber tenido exposiciones en su lugar de trabajo en el período previo y durante el primer trimestre del embarazo, las exposiciones fueron de 3 tipos: estrés laboral, exposición a sustancias tóxicas y manejo de carga pesada. La frecuencia de las exposiciones fue disminuyendo en el 2° trimestre (20%), 3° trimestre (9%) y actual (7%). Con respecto a los padres, la exposición previa al embarazo es de especial interés debido a que ciertas exposiciones pueden ser mutagénicas, así como afectar la fertilidad; en este caso se reportó una baja fracción de padres que reconocieron tener alguna exposición en su trabajo ya sea antes, durante o después del embarazo de su hijo con TEA (11% a 17%), siendo lo más reportado la exposición a sustancias químicas. Alrededor de un 15% de respuestas a esta pregunta fue respondido como “No lo sé”, probablemente porque la encuesta fue respondida en todos los casos por las madres de los niños.
La tabla 5 muestra los antecedentes de consumo de tabaco, drogas y alcohol de los padres. Hubo una alta prevalencia de tabaquismo materno previo al embarazo (55%), reportándose una frecuencia de consumo de 6 cigarrillos/día (cig/día) (min-máx.: 1-40) y una edad de inicio a los 15 años, la mayoría de las madres dejó de fumar con el embarazo (93%) y solo una de ellas reportó reducir el consumo de cigarrillos. El tabaquismo actual de las madres de niños con TEA disminuyó a un 34%, sin embargo, la frecuencia de consumo de mantuvo similar. En el caso de las mamás no fumadoras (n=50), la mitad de ellas reportaron estar expuestas a humo de tabaco ambiental durante el embarazo de su hijo (52%). La prevalencia de tabaquismo paterno previo al embarazo fue de 47%, con una frecuencia de consumo de 6 cig/día (min-máx.: 2-60), sin embargo, un 30% de ellos dejó de fumar con el embarazo y solo 4 disminuyeron su consumo. El tabaquismo actual de los padres disminuyó a un 30% y la frecuencia de consumo disminuyó a 5 cig/día (min-máx.: 1-20).
También se consultó sobre el consumo de drogas materno antes y durante el embarazo (marihuana, cocaína, pasta base u otras), no obstante, solo se reportó consumo de marihuana y en una fracción muy pequeña tanto previo al embarazo (7%) como durante el embarazo (4%). En relación al consumo de alcohol materno previo al embarazo, un alto porcentaje reportó beber alcohol (66%) con una frecuencia entre 2 a 3 veces por mes y principalmente un consumo de cerveza y destilados. La mayoría de las mujeres cambió el hábito de consumo con el embarazo (96%), donde todas reportaron un cambio a la abstinencia. Un 3% de las madres reportó beber alcohol durante el embarazo en una frecuencia de 1 o menos veces por mes. La prevalencia de consumo de alcohol paterno previo al embarazo fue alta (72%), con una frecuencia de 2 a 4 veces por semana y principalmente un consumo de cerveza y vino.
Discusión
Los primeros resultados de este estudio muestran que los niños con TEA controlados en el Hospital Roberto del Rio son principalmente de sexo masculino, la mayoría habla o lo hace con dificultad, son hijos de progenitores relativamente jóvenes (≈30 años) y de madres con más de 9 años de educación (93%). La predominancia del sexo masculino encontrada en este estudio (76%) es concordante con lo reportado en estudios previos en los que la proporción de niños fluctuó entre 79,9 y 84% (1,5,14,17–19). La edad de los padres de niños con TEA incluidos en este estudio también fue similar a otros estudios como el de Shelton et al. (19) (mediana edad materna: 30 años, paterna: 32 años). Los años de educación materna reportados en este estudio fueron altos, siendo consistente con lo reportado en otros estudios como el de Durkin et al. (18), quién evaluó a 1251 niños con TEA, y el de Croen et al. (17), evaluó 593 niños con TEA, en los que se reportó un 89% y un 95% de madres con educación de nivel secundario o más, respectivamente. En el estudio de Kogan et al. (1), quién estudió factores sociodemográficos en niños con TEA de Estados Unidos (EEUU), se reportó que el nivel educacional de los padres en su conjunto correspondió principalmente a un nivel secundario o más (78%). Getahun et al. (14) en su estudio (6255 niños con TEA) realizado en California, EEUU, reportó un nivel educacional de la madre de 12 años o más de 89%.
En relación a los antecedentes del embarazo, en este estudio se reportó que la mayoría de los embarazos fue controlado (97%), más alto que el 88% lo reportado por Getahun et al. (14). No obstante, el embarazo de alto riesgo estuvo presente en un 36%, lo cual fue bastante mayor que las prevalencias de embarazo complicado de 25% reportado por Durkin et al. (18) y un 28% reportado en el estudio de Lyall et al. (9) realizado en 793 niños con TEA de EEUU. Este último estudio reportó además una paridad promedio de 2,5 hijos, similar a la mostrada en este estudio (2 hijos) y una prevalencia de 30% de abortos previos, levemente superior a la reportada en este estudio (24%). El consumo materno de fármacos durante el embarazo reportado en este estudio es bastante alto (59%) en relación a lo reportado por Hisle-Gorman et al. (5), quien estudió a 8760 niños con TEA en Bethesda, EEUU, donde hubo un reporte de consumo de fármacos durante el embarazo de 2,2%. Este último autor, también reportó que las enfermedades diagnosticadas durante el embarazo más prevalentes fueron las infecciones (22%), preeclampsia (13%) y DG (11%), similares a las reportadas en este estudio (preeclampsia, DG, placenta previa y problemas tiroides, 43% en total).
Los principales antecedentes perinatales estudiados en los niños con TEA, tienen relación con la edad gestacional, en especial la condición de nacimiento prematuro (<37 semanas). El nacimiento prematuro tuvo una prevalencia de 16% en este estudio, similar al 12% reportado por Durkin et al. (18), sin embargo fue el doble de lo reportado por Getahun et al. (14) y Hisle-Gorman et al. (5) de 8.4% y 8,8%, respectivamente. La mediana de la edad gestacional y del peso y la talla de nacimiento fue muy cercano a lo esperado para los recién nacidos sanos chilenos.
La exposición ambiental en el hogar y tipo de vivienda durante el embarazo no fueron variables evaluadas en otros estudios, por lo que no será posible comparar los resultados obtenidos. Brevemente, la mayoría de los niños vivían en casa o departamento, las paredes de la vivienda fueron principalmente de cemento o estaban pintadas y el suelo de la vivienda principalmente era de cerámica. La cuarta parte de las madres utilizó insecticidas durante el embarazo, principalmente aerosoles, y la mayoría tuvo acceso al agua potable durante el embarazo. Otra variable no explorada en otros estudios fue el reporte de antecedentes de exposición ocupacional de los padres, en este estudio el reporte de exposiciones en el lugar de trabajo en el período previo y durante el primer trimestre fue bajo en ambos padres (≈20%), y disminuyó drásticamente después del primer trimestre de embarazo en las madres.
En este estudio se encontró una alta prevalencia de tabaquismo materno previo al embarazo (55%), la cual disminuyó a un 4% de tabaquismo durante el embarazo igual a lo reportado por Kalkbrenner et al. (20) y levemente inferior al 7% reportado por Getahun et al. (14). La mitad de las madres no fumadoras reportaron estar expuestas a humo de tabaco ambiental durante el embarazo de su hijo. En el caso de los padres, la prevalencia de tabaquismo paterno previo al embarazo fue de 47%, similar a la prevalencia de tabaquismo en hombres en Chile, y un 30% dejó de fumar con el embarazo.
En relación al consumo de drogas materno antes y durante el embarazo, solo se reportó consumo de marihuana y en una fracción muy pequeña tanto previo al embarazo (7%) como durante el embarazo (4%), no obstante fue casi tres veces la prevalencia de abuso de sustancias durante el embarazo (sin detallar el tipo) de 1,7% reportada por Hisle-Gorman et al. (5). En relación al consumo de alcohol materno previo al embarazo, un alto porcentaje reportó beber alcohol (66%), sin embargo, esto se redujo a un 3% durante el embarazo, por otro lado, la prevalencia de consumo de alcohol paterno previo al embarazo fue alta (72%).
Una de las principales limitaciones de este estudio, está dada por el tiempo transcurrido entre el embarazo del niño con diagnóstico de TEA y la aplicación de la encuesta, por lo cual se decidió hacer un corte de ingreso al estudio hasta los 8 años 11 meses. Esto no asegura el control total del sesgo de memoria, sin embargo, como no se hizo comparaciones con niños sin TEA, este error podría comportarse como no sistemático. Otro sesgo podría estar dado por omisión de información por parte de las madres encuestadas por temor a prejuicios, relacionado principalmente a las preguntas sobre consumo de tabaco, alcohol y drogas.
En conclusión, la prevalencia de FR prenatales encontrados en este estudio es similar a las reportadas en otros estudios especialmente la edad de los padres, años de educación materna, abortos previos y diagnóstico de enfermedades en el embarazo. Sin embargo, la prevalencia de factores como el embarazo de alto riesgo, consumo materno de fármacos durante el embarazo, parto prematuro y el consumo de tabaco y drogas durante el embarazo, fueron muy superiores en este estudio comparado con otros, y podrían estar relacionadas con el diagnóstico de TEA en la infancia. Finalmente, existen variables que no se han evaluado en otros estudios como las exposiciones ocupacionales y algunas características de la vivienda durante el embarazo. A partir de estos hallazgos, se establece una base para realizar estudios comparativos en el futuro.
Agradecimientos
Agradecemos al Hospital de niños Roberto del Rio por haber proporcionado la base de datos de los niños en control y facilitar sus dependencias físicas para llevar a cabo la aplicación de la encuesta.
Financiamiento
Este estudio contó con el apoyo financiero del Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil del área norte de la Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Conflicto de interés
Las autoras declaran no tener conflicto de intereses.
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