Revista Pediatría Electrónica

Las tasas de supervivencia de los recién nacidos con menos de 32 semanas de gestación han ido en aumento en la últimas décadas, y actualmente se encuentran sobre el 90%, gracias al desarrollo de los cuidados intensivos neonatales. Sin embargo, las tasas de complicaciones a largo y a corto plazo son inversamente proporcionales a la edad gestacional y peso de nacimiento de los prematuros (1).

La enterocolitis necrotizante (ECN) es una de las complicaciones más temidas, ya que se asocia a una elevada mobimortalidad neonatal y a complicaciones del desarrollo a largo plazo (2). La incidencia global de ECN es de 1 a 3 por cada 1000 nacidos vivos, sin embargo, esta puede elevarse hasta 7% en prematuros de menos de 1500g (RNMBPN) (3). Esta enfermedad se caracteriza por una necrosis isquémica del intestino acompañada de un proceso inflamatorio exagerado e invasión de microorganismos formadores de gas (4). La fisiopatología de la ECN aún no es comprendida en su totalidad y se postula que su origen es multifactorial, sin embargo, se han identificado factores patogénicos claves para su desarrollo, como lo son la inmadurez de la respuesta inmune intestinal y la colonización anormal del intestino del prematuro (disbiosis). (5, 6). Tanto el uso de antibióticos sistémicos como el uso de agentes de supresión de la secreción acida, han sido relacionados con alteraciones en la microbiota intestinal y con aumento del riesgo de ECN en prematuros. (7-9) Estas observaciones apoyan la relación entre la disbiosis intestinal y el riesgo de ECN. Adicionalmente, estudios realizados a microbiota fecal de recién nacidos prematuros, demostraron un aumento de Proteobacteria y una disminución de Firmicutes y Bacteroidetes en los niños que posteriormente desarrollaron ECN. (10).

En consecuencia, en los últimos años ha crecido el interés por el uso de probióticos con el fin de prevenir la ECN y otros resultados adversos como la sepsis y la muerte en recién nacidos, y sobre todo en aquellos con más riesgo, los RNMBPN. Los probióticos se definen como microorganismos vivos, que cuando se consumen en adecuadas cantidades, confieren un resultado positivo de salud al huésped. (11). El uso de probióticos ha acumulado una importante cantidad de evidencia a la fecha, sin embargo, aún quedan algunas dudas que resolver al respecto. Esta actualización se propone sintetizar la evidencia disponible en los recientes metanálisis y revisiones publicadas con el fin de describir el rol de los probioticos en la prevención de ECN.

El rol de los probióticos en la prevención de la ECN viene siendo estudiado desde 1999, y hasta la fecha numerosos RCTs, estudios observacionales y metanálisis han descrito sus efectos en recién nacidos prematuros. A pesar de que la mayoría de los estudios busca un efecto sobre la prevención de la ECN, se han analizado otros outcomes como mortalidad y sepsis tardía. Sin embargo, se reconoce que existe una amplia heterogeneidad de los estudios llevado a cabo hasta ahora.

En 2014, la Cochrane database publicó una revisión sistemática de 24 RCTs que incluyo a más de 5500 recién nacidos de pretérmino (12). En esta, se observó una reducción significativa en la tasa de mortalidad (RR 0,65; 0,52-0,81) y en el riesgo de ECN grave (estadío II y III) (RR 0,43; 0,33-0,56), sin embargo, no se reportó una reducción significativa del riesgo de sepsis tardía. Adicionalmente, en el subgrupo de los RNMBPN los resultados mostraron un efecto significativo en los mismos outcomes previamente descritos. A partir de entonces, múltiples metanálisis han demostrado resultados comparables. El metanálisis de Aceti en 2015 calculó un riesgo relativo similar (0,45) para ECN grave, y además reportó una reducción significativa del riesgo de ECN quirúrgica (13). En 2017 Jing sung llevó a cabo un metanálisis que incluyó 34 RCTs donde analizó múltiples outcomes neonatales en prematuros de menos de 1500g. Demostró una reducción significativa en tasa de mortalidad y riesgo de ECN grave, y a diferencia de otros estudios, también arrojó una reducción significativa del riesgo de sepsis tardía y una reducción de 3,8 días de estadía hospitalaria. En el mismo trabajo, no se observó un efecto significativo en la incidencia de hemorragia intraventricular ni en la ganancia de peso (1).

Existen también, revisiones sistemáticas que han incluido estudios observacionales en el uso de probióticos, además de ensayos controlados randomizados. Interesantemente, los metanálisis de estudios observacionales arrojan un efecto significativo y levemente mayor al observado en los RCTs (4) para los outcomes de ECN y mortalidad.

En cuanto a los resultados observados en la prevención de sepsis tardía, existe evidencia controversial al respecto. En un inicio, muchos estudios indicaron que el uso de probióticos mostraba una tendencia en reducir la incidencia de sepsis en prematuros, pero sin lograr significancia estadística. Posteriormente al menos 3 grandes metanálisis reportaron una reducción significativa de aproximadamente un 12% en el riesgo de desarrollar sepsis tardía, un efecto evidentemente menor al demostrado para los outcomes de mortalidad y ECN grave (4, 14, 15)

Una de las revisiones sistemáticas más grandes hasta el momento fue publicada por la Cochrane database en 2020, pero fue llevada a cabo específicamente en RNMBPN y RNEBPN (peso de nacimiento <1000g). Se incluyeron datos de 10812 recién nacidos y 56 RCTs, y se reportó un efecto significativo en ECN (RR 0,54), mortalidad (RR 0,76) e infección invasiva (RR 0,89) con el uso de probióticos en recién nacidos menores de 1500g. Para RNEBPN existe escasa evidencia acumulada hasta el momento. Este estudio en particular identificó 7 RCTs que incluyen datos para dicha población de prematuros, ninguno de los cuales muestra efectos beneficiosos significativos con el uso de probióticos (16).

A pesar de que existe una importante cantidad de evidencia acumulada con el uso de probióticos, el problema es que las revisiones incluyen estudios con una gran diversidad de intervenciones, puesto que existen múltiples géneros y especies de probióticos utilizados en estos trabajos, lo cual hace difícil la aplicabilidad clínica de estas intervenciones. Hasta el momento algunos estudios se han atrevido a comparar distintas estrategias de probióticos agrupándolas según el género de microorganismo administrado. Son 4 los géneros de probióticos más utilizados: Lactobacillus (L. reuteri, L. rhamnosus GG), Bifidobacterium (B. bifidum, B. breve), Bacillus (B. clausii), y Saccharomyces (S. boulardii). Sin embargo, también existen estudios que han analizado el efecto de la administración de una mezcla de 2 o más probióticos de distintos géneros, intervención a la cual muchos estudios denominan “mezcla de probióticos”.

Gran parte de los estudios que han comparado diferentes intervenciones con probióticos en prematuros concluye que la mezcla de dos o más especies de probióticos parece ser superior al uso de una especie por si sola. En 2 metanálisis publicados por Lee-Wee en 2019 se comparó el efecto contra placebo de 4 estrategias de probióticos agrupadas por género, más una estrategia de mezcla de probióticos (17, 18). Los resultados mostraron que la administración de 2 o más probióticos se asoció a un riesgo relativo significativamente menor de ECN grave y, además, fue el único de los 5 regímenes que demostró una reducción significativa del riesgo de muerte y sepsis tardía. Otro metanálisis que incluyó 51 ensayos aleatorizados, comparó 25 diferentes estrategias de probióticos sin agruparlas por género. Este estudio mostró que solo 7 de los regímenes estudiados mostraron reducir significativamente el riesgo de ECN grave, 4 de los cuales se componían de una mezcla de 2 o más probióticos (19).

Sin embargo, no solo las mezclas de probióticos han reportado resultados significativos. Al estudiar las intervenciones con microorganismo único se observó que aquellas que contienen especies de los géneros Bifidobacterium o Lactobacillus han mostrado reducir el riesgo de ECN grave, sin embargo, sus efectos sobre mortalidad y sepsis tardía no son significativos. En la revisión sistemática Cochrane de 2020 se deja en evidencia que los dos géneros de probióticos con mayor cantidad de estudios son Bifidobacterium y Lactobacillus. El metanalisis concluyó que existe un efecto significativo sobre la prevención de ECN cuando se utilizan como probiótico único, a diferencia de lo que ocurre con especies de Sacharomyces y Bacillus. Adicionalmente, la mezcla de probióticos reportada con mayor frecuencia en los ensayos fue la combinación de una especie de bifidobacterium más un lactobacillus, régimen que demostró efectos significativos en la prevención de ECN y muerte. Otras combinaciones que lograron disminuir el riesgo de ECN fueron Bifidobacterium más Streptococcus y Bifidobacterium más Streptococcus más lactobacillus, sin embargo, cuentan con una cantidad menor de RCTs (16).

Existen algunas preocupaciones en torno a los probióticos que han limitado su uso masivo en las UCI neonatales. Uno de los más importantes es el perfil de seguridad que presentan, ya que, al ser estos organismos vivos, tienen la capacidad de producir infección. Existen reportes de casos de sepsis producidas por especies de lactobacillus y bifidobacterium, la mayoría de estos en pacientes con algún grado de inmunocompromiso (18). Sin embargo, existen muy pocos casos reportados durante los ensayos controlados con el uso de probióticos en neonatos. De hecho, en la revisión 2014 de Cochrane en la que participaron más de 5500 recién nacidos, no se identificó ningún caso de infección invasiva producida por el microorganismo administrado (12). Esto sumado a que en general los probioticos han demostrado reducir el riesgo de sepsis en neonatos, provoca que desde el punto de vista infeccioso el balance costo-beneficio se incline a su favor. Con respecto al mismo punto, la literatura aún no se ha pronunciado sobre los pacientes que tendrían más riesgo de presentar complicaciones, por lo que en la actualidad no se han establecido contraindicaciones que orienten el uso clínico adecuado de los probióticos.

Otro aspecto en el que no hay consenso es en la dosificación y formas de administrar los probióticos, debido a que en general existe una amplia gama de productos comerciales de diferente composición y posología. Los diferentes ensayos clínicos incluidos en las grandes revisiones han utilizado regímenes que varían entre 106 y 1010 UFC/día y diferentes especies de microorganismos. Uno de los metanálisis incluidos en esta actualización concluyó que el efecto de los probióticos para prevenir la ECN fue más fuerte cuando se analizaron los estudios que utilizaron leche materna o formula como medio de administración y cuando las dosis no sobrepasaron las 109 UFC/dia por menos de 6 semanas (1)

Existe una importante cantidad de evidencia, de al menos moderada calidad, que apoya el uso de los probióticos en la prevención de ECN y otros desenlaces adversos en los recién nacido prematuros. Numerosos metanálisis y revisiones sistemáticas han demostrado sus efectos beneficiosos, sin embargo, suelen analizarse juntos los efectos de distintos géneros y especies de probióticos. Los trabajos que han estudiado los efectos de distintas intervenciones agrupadas por género indican que las intervenciones más efectivas serían las que consisten en la administración simultánea de dos o más especies de probióticos, siendo los géneros con mejor evidencia acumulada Lactobacillus y Bifidobacterium. Consecuentemente, las futuras líneas de investigación deben tener un enfoque especie-específico para definir cuál es la combinación de microorganismos que otorga el mejor beneficio protector a los recién nacidos prematuros.